国家重点实验室张克勤院士/邹成钢研究员团队揭示蛋白稳态失衡导致线虫生殖衰老的机制

发布时间: 2023-02-13 09:19:19 浏览次数 : 654 来源:云南大学

近期，云南大学张克勤院士/邹成钢研究员团队报道了卵黄蛋白质过度累积抑制生殖腺溶酶体功能，从而导致线虫生殖衰老，该研究成果以题为“Vitellogenin accumulation leads to reproductive senescence by impairing lysosomal function”于2023年1月16日在线发表于Science China Life Sciences (doi: 10.1007/s11427-022-2242-8)。

随着年龄的增长，人类的生殖能力下降，随后在接近45-50岁的中年时停止（更年期）。在秀丽隐杆线虫中，生殖在它们生命的三分之一时停止。虽然人类和线虫在进化上相距甚远，但它们在生殖衰老的某些方面和机制上可能是相同的。人类生殖衰老（绝经）在卵母细胞供应枯竭前10年开始，这表明卵母细胞质量下降，而不是卵母细胞枯竭，是生殖衰老的主要决定因素。然而，衰老过程中卵母细胞质量维持的分子机制尚不清楚。最近的一项单细胞研究表明，成人卵巢中并不存在卵子干细胞，提示未来生殖研究的重点应该放在如何改善卵巢中已有卵细胞上。

卵黄原蛋白（vitellogenin）是一个基因超家族，几乎在所有卵生类群中都有发现。在无脊椎动物中，卵黄原蛋白是由性腺外的组织合成，并由卵黄原蛋白受体RME-2转运到卵母细胞中，以提供必要的营养支持胚胎发育。以前的研究表明，在生殖停止的衰老线虫中，卵黄原蛋白会出现过量积累的现象，这种蛋白稳态失衡如何影响生殖目前尚未清楚。该研究发现，随着线虫年龄的增加，卵黄原蛋白基因表达显著降低，过量的卵黄原蛋白在肠道中积累，并且通过卵黄蛋白受体转运到生殖腺。生殖寿命延长的三种线虫，包括daf-2突变株、sgk-1（RNAi）和ceh-60（RNAi），均发现卵黄原蛋白在肠道中积累减少。以上结果提示，抑制卵黄原蛋白过度累积可以延长生殖寿命。

通过RNA-seq及KEGG富集分析及实验验证，该研究发现过量的卵黄原蛋白累积损害了生殖腺的溶酶体活性，从而导致卵母细胞质量恶化。人为干预减少卵黄原蛋白的累积可以促进溶酶体中酸性脂肪酶基因lipl-4表达升高，并增加多不饱和脂肪酸（PUFAs）含量促进溶酶体活性，改善卵母细胞的质量，延缓线虫生殖衰老。该研究首先为蛋白质稳态失衡如何影响机体生理功能提供了一个有趣的例子，即一个执行特定生理功能的蛋白，在衰老过程中，其丰度的过度增加反而损害其相关生理功能，其次，该研究提示，改善溶酶体功能是卵细胞质量维持的有效方法。

图1 敲低卵黄原蛋白基因恢复衰老线虫的溶酶体活性

唐洁、马怡诚、陈媛丽、杨瑞秋为论文共同第一作者，张克勤院士和邹成钢研究员为共同通讯作者。该研究得到NSFC－云南联合基金计划和云南省重大科技专项的支持。